ABSTRACTS:

MESA REDONDA 1:

e0001 Plan Nacional de Medicina Personalizada. Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SERGAS), Universidad de Santiago de Compostela. Ponente: Angel Carracedo.

e0002 Experiencia de una CCAA: Proyecto MEDEA. Instituto de Investigación Biosanitaria de Extremadura, Universidad de Extremadura. Ponente: Adrián Llerena Ruiz.

e0003 Estrategia de implementación de la farmacogenética desde el punto de vista del farmacólogo clínico. Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. Ponente: Antonio J. Carcas Sansuán.

MESA REDONDA 2:

e0004 Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital General de Alicante. Universidad Miguel Hernández. Ponente: Ana M Peiró.

e0005 Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital Universitario de La Princesa (MADRID). Universidad Autónoma de Madrid. Ponente: Francisco Abad Santos.

e0006 Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital La Fe (VALENCIA). Universitat de València. Ponente: Salvador F. Aliño Pellicer.

e0007 Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital Universitario La Paz (MADRID). Universidad Autónoma de Madrid. Ponente: Alberto M. Borobia.

MESA REDONDA 3:

e0008 El papel de los consorcios en el futuro de la farmacogenética: Proyecto Pharmvar. Universidad de Extremadura. Ponente: José A. García-Agúndez.

e0009 Biomarcadores farmacogenéticos aplicados a la farmacovigilancia: necesidad de colaboración intercentros. Universidad Autónoma de Madrid. Ponente: Elena Ramírez García.

e0010 Farmacogenética en la individualización terapéutica. Universidad La Laguna, Tenerife. Ponente: Consuelo Rodríguez Jiménez.

e0001
Plan Nacional de Medicina Personalizada

Datos de filiación

Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SERGAS) y Universidad de Santiago de Compostela.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Abstract

Desde hace años hay un clamor para el establecimiento de un Plan Nacional de Medicina Personalizada y en el 2018 el Ministerio de Sanidad presentó un borrador para aprobación en el Consejo Interterritorial. El plan estaba sustentado en tres puntos fundamentales, el primero poner al paciente como eje del sistema, el segundo un abordaje integrador y colaborativo del Sistema Nacional de Salud y el Sistema de I+D+i en el desarrollo de tecnologías ómicas y su inclusión el sistema sanitario y finalmente el desarrollo a partir de los recursos y capacidades ya existentes.

Paralelamente una ponencia en el Senado impulsada por el senador José Martínez Olmos que emitió unas recomendaciones para su implantación.

Actualmente la acción más significativa a nivel nacional es la participación de España en la Acción europea de Un millón de Genomas impulsada por los Ministerios de Sanidad e Ciencia y Tecnología y coordinada desde el ISCIII.

Otros documentos de interés son los distintos informes de la Fundación Instituto Roche como el Mapa de comunidades, el Observatorio de Tendencias o las recomendaciones para su implantación.

e0002
Experiencia de una CCAA: Proyecto MEDEA

Datos de filiación

INUBE Instituto de Investigación Biosanitaria de Extremadura. Servicio Extremeño de Salud. Universidad de Extremadura. España.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Agradecimiento

Eva M. Peñas-LLedó, Agustín Pijierro, Jesús Cobaleda.

Abstract

El Proyecto Implementación Clínica Medicina Personalizada en Servicios de Salud (Medicina Personalizada Aplicada-MedeA-) consiste en un programa de innovación, a través de la utilización de la Compra Pública Innovadora (CPI) como instrumento de promoción de I+D+i en las empresas y en el marco del modelo de innovación abierta promovido por el Servicio Extremeño de Salud y el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO) (CPI- 2017-09-SES-14) que se inicia el 3 de Marzo del 2013, que prevee ejecutarse de 2017 a 2021 y con una dotación inicial de 5.465.74 M Euros, enmarcado en el Instituto de Investigación Biosanitaria de Extremadura (INUBE) por el Grupo de Investigación en Investigación Clínica y Farmacogenética.

El objetivo general es el desarrollo y evaluación en condiciones reales de uso de una herramienta de apoyo a la prescripción farmacológica personalizada (PPS). Hay dos aspectos diferenciales a nivel innovación:

1) En la construcción del PPS (interconexión de base con un modulo de prescripción desarrollado con algoritmos de IA) además del análisis genético, se integraran otros datos relevantes para la prescripción (interacciones, antecedentes personales y familiares de respuesta a fármacos, datos bioquímicos y hematológicos, condiciones fisiopatológicas contenidos todos en la historia clínica electrónica). Este conjunto de información debe servir para generar una herramienta de prescripción personalizada que permita apoyar la toma de decisión razonada a la prescripción farmacológica individual, mediante la consulta a información relevante para la prescripción farmacológica. 2) Evaluación. Este sistema (PPS) se aplicará al menos a 3000 pacientes en condiciones reales de uso, evaluando el 2.1) impacto individual y 2.2) a nivel de utilización de recursos del sistema sanitario. Al final del proyecto se dispondrá de un Sistema de Prescripción personalizada Validado en condiciones clínicas real es en el Sistema Extremeño de Salud, con conexión al sistema de prescripción electrónica (el Jara en el SES), evaluado en condiciones reales de uso. En la actualidad (Sep.2019) se ha finalizado la fase de Consulta Preliminar al Mercado, fase a la que se han presentado 88 propuestas a los 5 Retos Tecnológicos formulados, procedentes de empresas de 14 países, por un valor de 50 M de Euros (https://www.proyectomedea.es).

e0003
Estrategia de implementación de la farmacogenética desde el punto de vista del farmacólogo clínico

Datos de filiación

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ, Facultad de Medicina, UAM.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Abstract

Ya William Osler (1849-1919) llamó la atención sobre la importante variabilidad en los fenómenos fisiológicos, fisiopatológicos y clínicos. La búsqueda de los factores que determinan la variabilidad en la respuesta a los fármacos está en la raíz del nacimiento y desarrollo de la Farmacología Clínica. Dentro de esta búsqueda surgió primero la implantación en la práctica clínica de la Monitorización Terapéutica de Fármacos y posteriormente la identificación de la carga genética como una importante fuente de variabilidad en la respuesta a los fármacos. El desarrollo de la genómica y la introducción de términos como medicina de precisión o medicina personalizada han dado un importante impulso a la farmacogenética como una potente herramienta para la actividad clínica y la investigación del farmacólogo clínico en su objetivo de mejorar la invidualización del tratamiento farmacológico.

Sin embargo, la implantación y generalización de la farmacogenética clínica se han encontrado con importantes barreras, ya bien identificadas en la literatura. Así pues, desde el punto de vista de un farmacólogo clínico, la implantación de la farmacogenética clínica tiene, en mi opinión, tres pilares fundamentales:

1. La aplicación clínica de datos poblacionales exige una interpretación cuidadosa de las evidencias científicas y experiencia clínica.
2. Debe basarse en una evaluación clínica integral del paciente. Esto supone considerar, antes de tomar una actitud terapéutica, otros muchos factores que, en interacción con la genética, determinan, no siempre de manera cuantitativamente predecible, la variabilidad en la respuesta.
3. Debe considerar que la información farmacogenética es con frecuencia parcial y que pacientes individuales pueden presentar variaciones genéticas no identificadas, por lo que la interpretación de la información genética debe estar siempre dirigida por la clínica.

Teniendo en cuenta estos fundamentos y la situación en nuestro medio, una estrategia de implementación de la farmacogenética clínica debería incluir:

1. Colaboración transversal e integración de un laboratorio de farmacogenética que asegure la calidad de los resultados analíticos.
2. Genotipado anticipado en pacientes de “riesgo” como etapa de transición a un genotipado anticipado universal.
3. Una aproximación transversal a la implementación de la farmacogenética, desarrollando protocolos clínicos para su uso en estos pacientes “de riesgo”.
4. Priorizar la consulta y los informes individualizados de Farmacogenética sobre la integración de información farmacogenética en los sistemas de prescripción, que deberían utilizarse solo en casos determinados: alto riesgo, actitud unívoca, etc.
5. Nexo estrecho entre investigación (traslacional), docencia y asistencia clínica, que permita una rápida transición de las evidencias a la práctica clínica.

e0004
Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital General de Alicante

Datos de filiación

¹Farmacología Clínica. Departamento de Salud Alicante-Hospital General, Alicante, España.

²Neurofarmacología del Dolor (NED), Instituto de Salud e Investigación Biomédica de Alicante (Fundación ISABIAL), Alicante, España.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Abstract

Los seres humanos nacemos, crecemos y morimos prácticamente con la misma información genética en nuestras células, siento esta naturaleza estable, una gran fuente de biomarcadores de potencial aplicación clínica. Desde el proyecto Genoma Humano, fueron muchos los que anticiparon que, a medio plazo, las enfermedades podrían diagnosticarse y tratarse de forma individualizada. Así, una dotación genética particular del individuo (variaciones genéticas heredadas en bloque o haplotipo), modulada por factores fisiológicos, patológicos o ambientales (epigenética), podría explicar, en parte, las variaciones en la acción del fármaco o la concentración alcanzada en su lugar de acción. Rápidamente, se empezó a promover un nuevo modelo de investigación basado en los pacientes, se aceleraron los descubrimientos biomédicos y se generaron nuevas herramientas para ayudar a seleccionar qué terapias funcionan mejor en cada persona. La Medicina Personalizada revolucionaba los laboratorios y la farmacogenética se ponía de moda. Se empezó a investigar el modo en que la presencia de variaciones de un nucleótido dentro de la secuencia de ADN podría ser responsable de que una proporción de la población alcance, por ejemplo, un alivio diferente de su dolor (fenotipo) al interferir en su mecanismo de acción (farmacodinamia) y/o en su concentración en el lugar de acción (farmacocinética).

En el área del manejo del dolor, uno de los principales motivos de asistencia en atención primaria, se han descrito multitud de genes candidatos. Dos de ellos son los que codifican el recetor opioide mu (gen OPRM1, rs1799971), cuyas variantes pueden dar lugar a un receptor 3 veces más activo o a requerimientos mayores de dosis de morfina; y la catecol-O-metiltransferasa (gen COMT), cuyas variantes pueden disminuir su actividad enzimática de 3 a 4 veces. Por otro lado, otros genes pueden afectar a los canales iónicos (sodio, potasio, calcio) o al metabolismo y / o eliminación de los medicamentos (la familia de enzimas CYP450, enzimas responsables de la glucuronidación, proteínas transportadoras de fármacos y enzima COX, entre otros). De estos últimos, destaca el CYP2D6, una de las proteínas que forman el complejo CYP450 y que debido a sus variantes genéticas, presenta una alta variabilidad fenotípica. Por tanto, el tipo de metabolizador podría condicionar cambios en la dosis farmacológica.

Sin embargo, a día de hoy, la interpretación y traslación de los resultados de los test genéticos a la medicina del dolor, sigue en discusión. Esto puede ser debido a la existencia de diferentes mecanismos de nocicepción, a la naturaleza multigénica del dolor, o a la escasa estandarización de los análisis genéticos que requieren métodos GWAS. Dichos predictores potenciales de respuesta analgésica merecen ser evaluados en ensayos clínicos, con seguimiento a largo plazo, incluyendo muestras grandes y diversas, para que puedan demostrar su utilidad en el mundo real.

e0005
Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital Universitario de La Princesa (MADRID)

Datos de filiación

Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Agradecimiento

Miriam Saiz Rodríguez, Gina Mejia Abril.

Abstract

Empezamos la línea de investigación en farmacogenética en el año 2000 dedicándonos a estudiar la influencia de los polimorfismos en enzimas metabolizadoras en la farmacocinética de los principios activos que estudiábamos en los ensayos clínicos de bioequivalencia. Esta actividad se extendió a nivel asistencial para guiar el tratamiento de los pacientes gracias a diferentes acontecimientos que se produjeron en esos años:

• En el año 2006, el Servicio de Digestivo solicitó la determinación de los polimorfismos de tiopurina metil transferasa (TPMT) para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina o mercaptopurina, porque surgieron dificultades para medir la actividad de la enzima como estaban haciendo hasta entonces. Posteriormente otros servicios que tratan a pacientes con enfermedades autoinmunes también empezaron a pedir la prueba, y hasta la fecha se han analizado 652 pacientes.
• A raíz de la modificación de la ficha técnica de abacavir en el 2008, los especialistas de infecciosas nos solicitaron que determinásemos el alelo HLA-B*5701 para evitar el riesgo de hipersensibilidad. Desde ese año hemos analizado más de 1200 pacientes (unos 100 pacientes anuales), resultando 4% positivos.
• En el año 2011 se comercializaron dos fármacos para el tratamiento de la hepatitis C (telaprevir y boceprevir) y el Ministerio de Sanidad solo autorizaba su utilización en aquellos pacientes que presentaban unos polimorfismos de interleuquina 28 (IL28B) de baja probabilidad de respuesta a interferón pegilado y ribavirina. Entre el año 2011 y el año 2014 genotipamos más de 700 pacientes, de los cuales un 65% pudieron recibir telaprevir o boceprevir, pero desde la comercialización de los antivirales de acción directa en 2015 la prueba prácticamente ha quedado en desuso.
• En el año 2013, los radiólogos que realizaban intervencionismo carotídeo nos solicitaron la determinación de los polimorfismos de CYP2C19 para los pacientes que recibían clopidogrel ya que algunos no respondían y otros respondían en exceso. De esta forma, hemos genotipado.

e0006
Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital La Fe (VALENCIA)

Autor: Salvador F. Aliño Pellicer.

Datos de filiación

Unidad de Farmacología Clínica del HUPLF de Valencia y Departamento de Farmacología de la Universitat de València, Facultad de Medicina.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Agradecimientos

MJ Herrero, L Sendra, G Olivera, JV Cervera, Montoro J, Sanz Jaime, Piñana Jose Luis, Montalvá Eva, López-Andújar Rafael, Sales Gabriel, Almenar L, Hernández J.

Abstract

La Unidad de Farmacología Clínica del Hospital La Fe, manifestó en 2005 a la dirección del hospital su interés de incorporar la farmacogenética en el centro. Los estudios retrospetivos iniciales, en el trasplante de órganos (corazón, hígado, pulmón y riñón) así como el cáncer de mama y leucemia mieloide aguda, permitió desarrollar paneles de variantes genéticas de potencial interés clínico en el trasplante y se obtuvo autorización de la dirección para evaluar su potencial implementación.

El objetivo principal fue la evaluación preliminar (flujo y circuito de trabajo, frecuencia y grado de relevancia de las variantes) de la información en la práctica clínica de las variantes genéticas relacionadas con los fármacos empleados en el trasplante (tx) hematológico y órgano sólido.

En el estudio se genotipó 101 pacientes trasplantados (55 hematológico, 32 hepático, 6 renal, 4 cardíaco, 4 pulmonar) utilizando el panel de diseño propio (VIP Basic) con 68 variantes genéticas con evidencias sólidas en la actualidad (PharmGKB clinical annotations niveles 1 y 2; fichas técnicas FDA-EMA; Consorcios Internacionales de Farmacogenómica CPIC-DPWG) de su asociación con la respuesta a los fármacos. Los análisis (por triplicado) se realizó utilizando la plataforma MassArray (AgenaBioscience). Se elaboró el informe clínico de resultados sobre las variantes de riesgo relacionadas con: azatioprina, mercaptopurina, tioguanina, busulfán, ciclofosfamida, metotrexato, corticoides, tacrólimus, ciclosporina, sirólimus, ácido micofenólico, everólimus, omeprazol, voriconazol, celecoxib y diclofenaco. El estudio traslacional se realizó en el contexto del proyecto de Farmacogenética en el trasplante, aprobado por el CEIm del centro, con financiación aprobada por la Dirección médica del Hospital Universitario y Politécnico de La Fe (HUPLF) de Valencia y previa obtención del consentimiento informado de los pacientes.

Como resultado, se estableció el protocolo de trabajo para peticiones, autorizaciones, recogida y procesados de muestras. La incidencia de las variantes de riesgo para azatioprina, mercaptopurina y tioguanina (nivel 1) fue del 8%, para metotrexato (nivel 2) 100%. Para tacrólimus (nivel 1) la incidencia fue del 20%, sirólimus y ciclosporina alrededor del 15% y el 90% para corticoides (nivel 2). En fármacos concomitantes, la incidencia para celecoxib y diclofenaco (nivel 2) fue del 10% y para el voriconazol (nivel 1) y omeprazol (nivel 2) el 30 % aproximadamente. Fármacos de nivel 3, con interés en trasplante fueron también evaluados: everólimus 80%, ácido micofenólico el 100% y busulfán 70%.

Se debe resaltar que ell 50% de los pacientes presentó al menos una variante de riesgo de nivel 1, mientras que el 100% de los pacientes porta al menos una de nivel 2, con una potencial recomendación farmacogenética de nivel alto o moderado, previa al tratamiento. Los pacientes portadores de estas variantes presentan, un valor promedio de variantes 1.7 de nivel 1 y 2.7 de nivel 2 por paciente.

e0007
Experiencia en el uso de biomarcadores farmacogenéticos en la práctica clínica: Hospital Universitario La Paz (MADRID)

Datos de filiación

Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Paz, Universidad Autónoma de Madrid.

Fuentes de financiación

Los autores declaran que no existe ninguna fuente de financiación

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Abstract

INTRODUCCIÓN: En el año 2013 creamos en el Hospital Universitario La Paz la Unidad de Farmacogenética Clínica. Se trata de una unidad multidisciplinar integrada por el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) y el Servicio de Farmacología Clínica, integrada totalmente en el circuito asistencial del hospital.

En el proceso de implementación de esta Unidad en el Hospital, se ha evolucionado desde una estrategia de genotipado ad hoc (caso por caso) a una estrategia anticipada en la que la información genética se obtiene ab initio en poblaciones de riesgo y, por lo tanto, está disponible en el momento de la prescripción. Para ello ha sido fundamental el desarrollo de protocolos en colaboración con los servicios clínicos peticionarios que incluyen marcadores farmacogenéticos relevantes para medicamentos utilizados para enfermedades específicas (p.e. TPMT-Azatioprina-Enfermedad inflamatoria; CYP2C19-Voricaonzol-Paciente inmunodeprimido, CYP3A5, CYP3A4, ABCB1, POR-Cisclosporina-Paciente trasplantado,…)

Un punto fundamental en cualquier estrategia de implementación de farmacogenética es el disponer de una técnica de genotipado que sea sencilla, eficiente y asumible por el SNS. En nuestro caso diseñamos un microarray personalizado basado en la tecnología OpenArray (Thermo Fisher Scientific®) al que denominamos PharmArray®. Por otro lado, los estudios de antígeno leucocitario humano (HLA)-B se realizan mediante secuenciación Sanger y ensayos INNO-LIP HLA-B (Fujirebio, Malvern, PA®) para una discriminación precisa del alelo.

FUNCIONAMIENTO DE LA UNIDAD:La Unidad evalúa las consultas internas y externas para las que podría ser adecuada la realización de un estudio farmacogenético: i) predicción de la respuesta al fármaco; ii) optimización de la dosis; y la identificación del fracaso de la terapia, reacciones adversas o interacciones relacionadas con la variación genética. Para manejar las solicitudes recibidas, clasificamos las pruebas de farmacogenética en tres grupo (1) Marcadores genéticos de interpretación directa (p.e. HLA-B*57.01 para prevenir la hipersensibilidad por abacavir), (2) Medicamentos con un protocolo bien definido y consensuado con el servicio peticionario (p.e., CYP2C19-Voriconazol-Paciente que va a ser sometido a trasplantes de células hematopoyéticas) y (3) Medicamentos sin un protocolo bien definido en el hospital (p.e. CYP2D6-psicofármacos). Esta clasificación es dinámica, y un medicamento en particular puede cambiar de un grupo a otro tras haberlo consensuado con el servicio peticionario.

Una vez realizado el estudio genético, la información clínica y la molecular se integran individualmente para cada paciente para desarrollar una verdadera recomendación clínica personalizada basada no solo en la información genética, sino también teniendo en cuenta el historial médico, otros factores clínicos, tratamientos concomitantes y las preferencias del paciente.

ACTIVIDAD DE LA UNIDAD (2014-2018): En el periodo comprendido entre 2014 y 2018 la Unidad ha recibido más de 3.500 solicitudes; 973 fueron para pruebas incluidas en protocolos consensuados con los servicios clínicos, y aproximadamente 2.500 fueron marcadores genéticos indicados para la selección del tratamiento (p.e. HLA-B*57:01).

e0008
El papel de los consorcios en el futuro de la farmacogenética: Proyecto Pharmvar

Datos de filiación

Instituto Universitario de Biomarcadores de Patologías Moleculares, Universidad de Extremadura. Avda de la Universidad s/n 10071, Cáceres.

Fuentes de financiación

PI15/00303, PI18/00540 y RETICS RD16/0006/0004 del Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III, España, y IB16170, GR18145 de Junta de Extremadura, España. Financiado parcialmente con fondos FEDER.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.